NK细胞抗肿瘤的有效性研究
2023-01-11

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用,不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性。自上世纪初威廉·科利教授第一次尝试使用免疫疗法(利用病毒来激活免疫系统治疗肿瘤)来对抗癌症,到如今获批上市的CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂,免疫治疗正越来越多的得到人们的认可。


 

Natural Killer cell—NK 细胞


NK细胞的基本功能


NK细胞全称自然杀伤细胞(Natural Killer Cell),具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓造血干细胞,通过识别自体MHCI分子的训练后获得区分“敌我”的能力。NK细胞是人体抗癌的第一道防线。因为NK细胞可以在早期找到并杀灭癌细胞,这得益于它独特的识别机制。

众所周知,变异的癌细胞会产生对应的蛋白,而这些蛋白大部分情况下是正常细胞没有的。癌细胞在生长发展的早期,大部分情况下都会选择降低MHC-I 类分子的表达,从而避开免疫系统的监视,然而,这种调节会激活NK细胞——NK细胞在早期就能发现和消灭癌细胞。


 

MHC-1NK细胞的抑制作用


对于正常的细胞而言,他们表达足够量的MHC-I 类分子,就会降低NK细胞的活性,从而避免自己被误杀。但是癌细胞选择降低,无法抑制NK细胞就会被杀灭。

所以,NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物(MHC;也称为人白细胞抗原(HLA))的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞。


NK细胞如何发挥作用


NK细胞需要发挥作用,则要经过2个阶段。第一个阶段,NK细胞获得自己的功能——拿到自己的上岗证(第一阶段称之为“许可”)。没有上岗证的NK细胞是不能工作的。当MHC-I 类分子下调的时候,NK细胞就会开启杀灭作用,这就和NK细胞内的抑制因素相关,这个抑制NK细胞功能的物质名称的缩写是KIR(抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体)。NK细胞的上岗证很简单,他需要熟悉一个操作:MHC-I 类分子正常,KIR表达正常,NK细胞就不工作;MHC-I 类分子下调,KIR表达降低,NK细胞可以杀伤。当NK细胞熟悉了这一阶段之后,就会过渡到第二个阶段:上岗工作(第二阶段称之为“激活”)。拿到上岗证后,还需要经历一个过程:找工作。人体的NK细胞可以在体内存活大约2周时间,如果2周时间他们还没有找到工作,就会黯然死去(这也是为什么我们把人体的细胞称之为工作细胞,因为他们失去工作之后,就会自动的凋亡)。NK细胞不断地在人体内巡逻,寻找自己对口的工作——寻找该被消灭的变异的细胞,包括癌细胞。当他遇到癌细胞的时候,就会发现自己的KIR开始降低,自己被激活啦!此时,他会迅速地增殖,最多可以扩增16倍。NK细胞可以快速消灭处于萌芽状态的癌细胞。



NK细胞临床试验   


作为抗癌的第一道防线,NK细胞已经成为免疫疗法临床试验中重要的一环,早在2000年,研究就已经证实小鼠癌症的发生和NK细胞自身的缺陷有关。这为后续的研究奠定了基础。

此后,在2013年,对超过3500名癌症患者长达11年的随访中,确定NK细胞的活性越好和更好的癌症改善效果以及更低的癌症复发风险相关。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中,都有相同的观察结果。


 


NK细胞临床试验


在最新的研究中,NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的改善,包括:血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等,在这些研究中,都取得了不错的效果。包括在19例的AML患者接受输注后有5名癌症患者获得缓解。


 

NK细胞和其他免疫细胞的联系(图片来源:NK cells for cancer immunotherapy


因此,随着NK细胞在抗肿瘤方面的探索愈发深入,近年来其用于改善癌症的种类也愈发多样化。这也使得NK细胞疗法很可能会像PD-1/PD-L1抑制剂一样,在未来成为广谱抗癌药的一种。